关键词:4-氨基-2-三氟甲基苯基维甲酸酯;全反式维甲酸;抗肿瘤;抑制增殖;诱导分化;细胞周期阻滞

 

摘要基于良好的抗肿瘤增殖及诱导分化效应,维甲酸及其衍生物是近年来抗肿瘤药物开发与研究领域的重点内容之一。4-氨基-2-三氟甲基苯基维甲酸酯(ATPR)是以全反式维甲酸(ATRA)为基础设计合成的新型维甲酸衍生物,其抗肿瘤机制主要包括抑制肿瘤细胞增殖、诱导细胞周期阻滞,促进细胞分化,诱导细胞凋亡,抑制肿瘤细胞侵袭、转移,阻断肿瘤细胞信号转导通路等方面。与ATRA比较,ATPR在体内的半衰期更长,清除更慢,预示其极可能成为具有临床应用价值的抗肿瘤新药。

 

前言

维甲酸类化合物是指有维生素甲基苯结构和活性的化合物,有着广泛的生理作用和治疗用途。1988年我国学者在国际上首次使用全反式维甲酸(all-transretinoicacid,ATRA)诱导分化治疗急性早幼粒细胞白血病(acutepromyelocyticleukemia,APL)并获得了成功[1]。目前,ATRA已经广泛用于治疗APL[2]等恶性肿瘤,且已成为治疗白血病的首选药物之一。由于ATRA在治疗过程中可使患者出现维甲酸综合征[3]、耐药性[4]等问题使其临床应用受到了限制。因此,国内外对维甲酸类药物展开了结构修饰工作,希望能够拓宽药物的临床应用范围并减少不良反应。该文就新型维甲酸衍物4-氨基-2-三氟甲基苯基维甲酸酯(4-amino-2-trifluoromethyl-phenylretinate,ATPR)合成状况、抗肿瘤活性及作用机制予以综述。

1新型维甲酸衍生物ATPR的合成状况

众所周知,维甲酸类药物是由环己烯、极性基团和侧链3个部分组成,如将这3个部分用不同的化学基团取代,即可衍生出许多生物活性及作用特点不同的化合物。

Shenetal[5]以ATRA和三氟甲苯衍生物为原料,采用DCC-DMAP法,合成了一系列维甲酸衍生物,并通过1H-NMR,13C-NMR和HR-MS确认维甲酸衍生物结构。抗肿瘤活性筛选结果表明,化合物1D,即ATPR(图1)能有效抑制急性早幼粒细胞白血病细胞(leukemiacelllinesNB4,NB4)增殖并诱导其分化。

阮晶晶等[6]以ATRA为母核,在极性基团中引入含三氟甲基的苯酚或者苯胺结构,合成了10种维甲酸衍生物,体外证实这10种维甲酸衍生物中,ATPR显示出对NB4细胞较强的抑制增殖和诱导分化的活性。通过ATPR在大鼠体内的经时过程研究[7]显示,与ATRA比较,ATPR单次或多次给药后,血浆药物浓度均能够维持在较高的水平,且在体内的半衰期更长,平均停留时间更长,清除更慢。